Paradexemplet på en flodkultur, och den första som brukar anföras i historiska redogörelser, möter oss i det område som kallas Mesopotamien, beläget mellan floderna Eufrat och Tigris i dagens Irak och angränsande delar av östra Syrien. Här skapades på 3000-talet f.Kr. några av de första storstäderna på jorden, vilka dominerade över den omgivande landsbygden på ett så formidabelt vis att man brukar tala om stadsstater.
I spetsen för kulturutvecklingen gick sumererna, som levde i sydligaste delen av Irak, med städer som Eridu, Ur, Uruk, Lagash, Larsa, Shuruppak, Kish och Nippur, veritabla metropoler med tiotusentals invånare, prästkungar med titeln ensi och tempeltorn med platåer och trappor, så kallade ziqqurat. Sumerernas samhälle är det första som vi kan uttala oss om med detaljskärpa, både på grund av bevarade skrifter och omfattande arkeologisk forskning, men i likhet med många andra forntida demografiska grupperingar är det svårt att knyta dem till andra folk- och språkgrupper. Sumeriska är ett så kallat isolatspråk, det vill säga det kan inte bevisas vara besläktat med något annat känt tungomål. Sumerernas närmaste grannar, akkaderna, är desto lättare att relatera till andra kulturer. Akkadiska var ett semitiskt språk, avlägset besläktat med arabiska, hebreiska och etiopiska. Väl att märka är både sumeriska och akkadiska utdöda sedan länge.
Akkaderna intar en framträdande position i forntidshistorien i rollen som världens första kända imperiebyggare. Enligt en berättelse tjänade Sargon av Akkad till en början under den sumeriske kungen av Kish. Han avancerade till att bli uppsyningsman för arbetet med konstbevattningskanalerna. Med sina arbetare som maktbas störtade Sargon kungen på 2330-talet f.Kr. och erövrade sedan grannstäderna. Bevarade texter gör gällande att han inte nöjde sig med Mesopotamien utan fortsatte ända till Medelhavet och även lade under sig områden på Arabiska halvön och i dagens Iran. Han lät bygga palats och befästningar och sätta upp skulpturer av sig själv för att påminna undersåtarna om sina militära triumfer. När Sargon blivit gammal – han regerade enligt uppgift ända till 2279 f.Kr. – gjorde underkuvade folk uppror, men de nedkämpades. Under ett par generationer var även Sargons efterträdare segerrika, och imperiet fortsatte att växa. Kungarna sökte konsolidera makten genom att göra sönerna till guvernörer på strategiska platser och utnämna vissa döttrar till prästinnor åt mångudinnan Sin i Ur, medan andra döttrar giftes bort med underlydande härskare i imperiets utkant. Undersåtarna tvingades betala skatt dels i form av spannmål, dels i form av arbete på stadsmurar, tempel och kanaler.
Sargons skapelse överlevde till 2150-talet f.Kr., då imperiet krossades av en invasion av folk från Zagrosbergen. Sedan återgick makten över södra och mellersta Mesopotamien till sumererna, som några sekler senare fick lämna plats för nya riken, framför allt Babylonien, medan Assyrien blev en maktfaktor längre norrut. Båda dessa välden dominerades av semitiska folk.
Den mesopotamiska flodkulturen hade flera avläggare i norr och väster, inte minst de stora städerna Mari och Ebla i Syrien, vilka blomstrade som handels- och hantverkscentra. Mari och Ebla utgjorde förbindelselänkar mellan Mesopotamien och Medelhavets kust, och tidvis kontrollerade städernas härskare vidsträckta territorier. Tack vare utgrävningar som inleddes i Ebla år 1964 har vi fått tillgång till ett omfattande skriftligt material i form av omkring 20 000 kilskriftstavlor och fragment, daterade till omkring 2350 f.Kr., vilka har betytt mycket för vår kunskap om det syriska kulturområdet under epoken. Texterna är skrivna på både sumeriska och eblaitiska, det lokala semitiska språket.
